Pharmakologie

2.10. Pharmakologie#

Pharmakokinetik

Absorption in die systemische Zirkulation + Verteilung im Körper

Pharmakodynamik

Pharmakologischer Effekt am Wirkort

Pharmakokinetik

Umverteilung, Biotransformation und Elimination/Clearance

Bioverfügbarkeit
\[{\rm Bioverfügbarkeit} = \frac{\rm Menge\ eines\ Medikaments\ das\ die\ systeme\ Zirkulation\ erreicht}{\rm Menge\ des\ applizierten\ Medikaments}\]

Dh. 25% Bioverfügbarkeit = 25% des oralen Medikaments muss für die gleiche Dosierung iv gegeben werden!

Extraktionsrate

= Menge die Extrahiert wird bevor das System erreicht wird.

Bei der Pharmakokinetik spielt auch die Umverteilung in die einzelnen Kompartimente eine große Rolle. Lipophile Substanzen, kleine Molekulargewichtsklassen und geringer Eiweißbindung ermöglichen eine raschere Verteilung.

Lipophile Medikamente verteilen sich bei Adipösen Patienten schneller.

Wasserlösliche Medikamente verteilen sich bei Kindern, jüngern und schlanken Patienten schneller.

Proteinbindung

alpha1-Glykoprotein bindet basische Medikamente (z.B. Propofol, LA,…) und Albumin bindet sauere Medikamente (z.B. Benzodizepine, Thiopental,…).

Die Diffusionsgeschwindigkeit ist abhängig von der Fläche, vom Konzentrationsgradienten, Membrandicke, Molekülgröße und Lipophilie. (Fick´sches Diffusionsgesetz D = P x A x ∆C)

Die Dissoziationskonstante pKa = pH + log (Säure/Base) = Henderson-Hasselbach Gleichung. Je höher der pKa eines LA, desto größer ist der Antei an ionisierten LA. Je kleiner der pKa-Wert, deso kürzer ist die Anschlagzeit (Basenanteil) z.B. Ropivacain und Bupivacain haben pKa 8,1 Mepivacain hingegen hat 7,6 pKa.

Mit steigender Temperatur sinkt der pKa. Bei entzündlichem Gewebe mit Azidose (saurer Gewebe-pH) erfolgt nur eine schlechte Penedration und damit schlechte Wirkung eines LA.

Membrantransporte

  • Passive Transporte entlang eines Konzentrationsgradienten mit Sättigungskinetik

  • Aktive Transporte entgegen eines Gradienten unter ATP-Verbrauch.

Medikamente werden vorallem über Leber, Niere und Lunge ausgeschieden (+ GI-trakt, Schweiß, Milchdrüsen)

Eliminationshalbwertszeit (HWZ)

= die Zeit, die benötigt wird, um die Substanzkonzentration um 50% zu reduzieren.

Die HWZ kann aufgrund eines höheren Verteilungsvolumen (SS, Kind, Adipositas) oder verminderter Elimination/Clearance (hohes Alter, Leberinsuffizienz, Niereninsuff.) erhöht sein.

Praktische Anwendung: Pausierung von Gerinnungshemmer vor SPA/PDA die doppelte HWZ!

Bsp

Verlängerung der HWZ für Muskelrelaxanzien unter Phenytoin-Therapie!

Nach repetitiven Gaben akkumulieren Medikamente bis ein steady state (nach 3 bis 5 t1/2)vorliegt.

Bsp. Morphin t1/2 = 3h

10 mg – nach 3 h 5 mg +10 – 6 h 7,5+10 – 9 h 8,5+10 – 12 h 9+10 – 15 h 10+10 steady state

Zum angemessenen intravenösen Regime muss eine Zielkonzentration und eine loading dose und eine Erhaltungsdosis berechnet werden.

Affinität

= der Grad mit dem eine Substanz sich bei einer bestimmten Konzentration an einen Rezeptor bindet.

Wirksamkeit

= Abhängigkeit der Wirkung von der Dosis bzw. Konzentration. (Dosis/Wirkungskurve)

Toleranz

= Maß für die aktuelle Empfindlichkeit des Organismus gegenüber einer Substanz.

Tachyphylaxie

= zunehmender Wirkungsverlust bei mehrfacher Gabe in kurzen Zeitabständen z.B. Opiate,…

2.10.1. Antibiotika#

Risiken für multiresistente Erreger: chronische Erkrankung, DM, Alkoholismus, chron. Organmanifestation, Malignom, vorausgegangene AB-Prophylaxe, Hospitalisierung.

AB-Wahl: Tarragona Strategie

  • Individuelle Risikofaktoren (look at your patient) typische Erreger der Region (Klinik, Anamnese, Labor, Bildgebung, Auslandsaufenthalt?z.B. Salm. thyphii)

  • Interne Resistenzlage (look at your hospital)

  • Hit hard = früh, breit, hochdosiert AB

  • Get to the point (effective Spiegel erreichen)

  • Focus, focus, focus = Deeskalation, kurze Behandlungsdauer

Zeitpunkt

bei Septischem Schock innerhalb der 1 Stunde!

Initial Breitband-AB hoch dosiert, später nach Antibiogramm Schmal-Spektrum AB umstellen. Primär iv. ev. sekundär oral. Intravenös bei: ZNS-Inf., gastroint. Resorbtionsstörungen, Immunsupression, lebensbedrohliche Erkrankungen.

Monotherapie oder Kombination?

Kombination wird nur bei P. aeruginosa Infektionen/Verdacht, septischem Schock mit MOF (Laktam + Fluorchinolone) empfohlen. Vorteil: weniger Nebenwirkungen, das zweite Antibiotikum bleibt optional.

Dauer

  • Einmalgabe: perioperative Prophylaxe

  • Kurzzeit bis 3 Tage bei z.B. HWI

  • Normaltherpie: 7 -10 Tage: Beenden bei klinischer Besserung über 2-3 Tage, rückläufigen Entzündungsparametern und Fieberfreiheit.

  • Verlängerte Gabe: Listerienmeningitis, Epiduralabszess,…

  • Langzeittherapie: TBC, chron. Borellieninfektion,…

Dosis

  • Β-Laktam AB: die Dauer der Konzentration über der MHK im Blut entscheidet, daher kontinuierlichen Spiegel anstreben (Doripenem-Perfusor, mehrmals täglich geben)

  • Aminoglykosid AB und Gyrasehemmer: die maximale Serumkonzentration entscheidet über das Abtöten von Bakterien, daher nur 1 x tgl. (ausgenommen Endokarditis). Vorteil: weniger NW

  • Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz, HF/HD

Bakterizid

= Bakterien werden in 4-8 Stunden abgetötet: Penicillin, Cephalosporine, Chinolone, Carbapeneme, Aminoglykane, Glykopeptide, Rifampicin, Monobactame.

Bakteriostatisch

= verhindert das Wachstum: Tetracycline, Linezolid, Lincomycine, Fusidinsäure, Sulfonamide, Trimethoprim, Chloramphenicol, Makrolide,…

Keine Kombination der beiden Gruppen, ausgenommen

Piperacillin/Tazobactam + Clindamycin bei gesicherter Aspiration oder Makrolid im Rahmen einer atypischen Pneumonie.

Nebenwirkungen der AB-Therapie

Veränderung der mikrobiellen Flora, züchten restistenter Keime, Organtoxizität (OTO, Nephro, Hepathotox.), allergische/anaphylaktoide Rkt, herabgesetzte Resistenz gegen Pilze, Induktion neurologischer Störungen (Krämpfe Imipenem, Verwirrtheit bei Ciproflox. wg. Gaba Hemmung), Beeinflussung der Hämostase.

  • Tigecyclin: Übelkeit, Erbrechen

  • Daptomycin: Rhabdomyolyse, Diarrhöe

  • Linezolid: Thrombopenie, PNP

  • Tetracycline: Photosensibilität

  • Chinolone: QT-Verlängerung, Knorpelschäden

  • Cefomandol: Blutungsneigung (Vit K Antagonist)

Resistenzen entstehen durch chromosomale Veränderungen (Tochtergeneration) oder plasmidkodiert (im Stamm übertragbar).

Material für Antibiogramm mit Kultur optimal erstmals vor AB-Beginn abnehmen:

  • Steril: BK, Liquor, Punktion steriler Körperhöhlen

  • Physiologisch kolonisiertes Material: respiratorisches Sekret = Erreger muss wiederholt in hoher Konzentration nachgewiesen werden. (Z.n. P. aeruginosa Pneumonie)

Blutkulturen

Es werden 3 x 2 Paare (anerob/aerob) aus einem frisch gelegtem Zugang (Venflon, ZVK, Arterie) oder bei va. ZVK ass. Inf. aus distalen und proximalen Schenkel und 1 periph. Vene! Optimal zum Zeitpunkt der Bakteriämie (Temp >37,8 HF>90/min Leukozytose = Sirs Kriterien!)

DTP: Diffenertial time to positivity = periphere TTP – zentrale TTP; wenn > 2 h + gleicher Keim liegt eine ZVK assoziierte Bakteriämie vor!!

PCR zeigt schnell welcher Erreger aber keine Resistenzen!

Legionellen-Harnschnelltest

Präoperative AB-Prophylaxe

30-60 min vor der Inzision garantiert hohe Konzentration in den Wundrändern. Dauert die OP länger als 3 Stunden oder erfolgt Verdünnung durch HLM, Erykonzentrate sollte eine 2 Gabe erfolgen.

Normale Bakterienflora des Menschen

  • Haut: Corynebakterien, Staphylokokkus epidermidis (meisten auf der Kopfhaut)

  • Mund: Streptokokken, Staphylokokken, Diplokokken, Milchsäurebakterien, Sprosspilze

  • Jejunum: Enterokokken, Laktobazillen

  • Ileum: Aerobacter aerogenes, Enterokokken, E.coli

  • Ab Colon 99% Anaerobier: Clostridien (C. difficile), Laktobazillus, Baceroides, Enterokokken

  • Urethra: Staphylokokkus epidermidis, Enterokokken

  • Vagina: Döderlein Stäbchen, Enterokokken, Streptokokken

Penicilline#

  • Wirkungsspektrum WS: gram +/- Kokken; 1 Wahl bei: Streptok, Pneumok, Meningok, Borellien, Leptospiren, Clostridien.

  • Wirklücke WL: Enterokokken und Enterobakterien (ausgenommen Breitbandpenicilline) und atypische Keime und P. aeruginosa.

  • HWZ 0,5 bis 1,5h; 90% werden unverändert renal (tubuläre Sekretion) ausgeschieden, dialysierbar.

Piperacillin wirkt auch gegen P. aeruginosa und Enterobakterien (Tazonam). Penicillin hat einen Betalactamring. Dieser kann von ESBL-Keimen zerstört werden. Problem generell viele Resistenzen durch unkritischen AB-Einsatz (zu rasch, kurz, zu geringe Dosis).

Z.B. Amoxicillin, Piperazillin, Ampicillin, Penicillin V, G

β-Laktamase Inhibitatoren = Clavulansäure > Sulbactam verhindern Spaltung des Betalaktamrings des Penicillins. Z.B. Augmentin (Amoxicillin + Clavulansäure)

Cephalosporine I bis V Generation#

  • WS:

    • 1 und 2 Generation +/- Kokken in 3 Generation Verschiebung in den gram- Bereich 3a ohne und 3b mit Pseudomonas.

    • 4 Generation: nur Cefepim = Pseudomonas, Enterobakterien, und Methicillin sensible Staph.+Strept.

    • 5 Gen.: nur Cefoxitin = WS auch Anerobier (Mefoxitin)

  • WL: 1-4 Gen. Anaerobier, MRSA, Legionellen, Mycoplasmen

Werden vorwiegend renal eleminiert. Bei Penicillin-Allergie Kreuzreaktion möglich!

Bsp

Gr2 Cefuroxim/Curocef, Gr3 Ceftriaxon/Rocephin Gr4 Cefepim/Maxipime

Aminoglykoside#

WS

gram – Bkt, alle Enterobakterien, Pseudomonas aeruginosa

WL

Enterokokken, Pneumokokken

Sinnvoll in Kombination mit einem Betalaktam-AB oder Fluorchonolon.

Elimination fast vollständig renal = nephrotox. durch Anreicherung in den Tubuli (va. Bei Hypovolämie, Hypokaliämie, Hypomagn.) und ototoxisch! Aminoglykoside verstärken die Wirkung von nichtdepolarisierenden MR.

Bsp

Gentamycin (Refobacin)

Nur noch Einmalgaben (geringere Oto- und Nephrotox.),ausgenommen bei Endokarditis. Geringe therapeutische Breite, Drugmonitoring empfohlen. Keine Resistenzentwicklung! Wirkt bakterizid auch unter MHK, wenn die Anfangsdosis über der MHK war.

Nicht mit Penicillinen kombinieren, da es Betalaktamring spaltet.

Glykopeptid AB#

WS

Staph, Strept, Corynebakt, Clostridien, Listerien

WL

gram – Bereich

NW

oto/nephrotoxisch: Dosisreduzierung bei CNV (Drugmonitoring)

Vancomycin, Teicoplanin (Targocid)

Chininolone#

WS

Haemophilus influenza (hohe Konzentration im Bronchialsekret), Enterobakterien, Shigellen, Legionellen, Yersinien, Champylobakter, P. aeruginosa

WL

Strep, Staph, Enterokokken, Anaerobier, Clostr. Diff.

Renale Elimination. Spitzenspiegel sind wichtig!!

NW

Diarrhöe, Vigilanzstörungen, Krampfanfälle, Phototox, Granulo und Thrombopenie, KI bei Kindern wegen Knorpelschäden

Bsp

Ciprofloxacin/Ciproxin, Moxifloxacin/Avelox

Carbapeneme#

  • Gruppe I: Imipenem/Zienam, Meropenem/Optinem

  • Gruppe II: Ertapenem/Invanz

  • Gruppe III: 1β-Methyl-Carbapenem (MRSA wirksam!)

WS

breitestes Spektrum +/- Bereich und Anerobier

WL

MRSA, Chlamydien, Mycoplasmen

NW

Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Exanthem, Vigilanzstörungen, Thrombozytose, Agranulozytose, Nephro und hepatotoxisch.

Tetracycline#

WS

+/- Bereich, Mycoplasmen und Chlamydien

WL

Enterobakterien, Pseudomonas

HWZ 12-24h! Elimination hepatisch/biliär und renal.

NW

Diarrhöe, Krampfanfälle, Vigilanzstörungen, Phototox, Wachstumstörungen in den Knochen, Zahnschmelzschäden mit Verfärbung = erst ab 8 Lj.

Bsp

Doxycyclin

Makrolide#

Erythromycin, Clarithromycin/Klacid

WS

Legionellen, Chlamydien, Mykoplasmen = 1 Wahl bei atypischer Pneumonie, + Strept, Pneumok, Bordetella pertussi

WL

Enterobakterien, Pseudomonas, Enterokokken, Häm. Infl.

Nur zu 10% renal Eliminiert, akkumuliert bei Leberfunktionsstörung; interagiert mit Cytochrom P450 System in der Leber (Spiegelerhöhung bei Theophyllin, Carbamazepin, Digoxin), QTVerlängerung, Linezolid (Zyvoxid) first line bei MRSA Pneumonie, Tigegyclin (Tigacyl), Daptomycin (Cubicin), und Vancine bei schweren Haut und Weichteilinfektionen.

Metronidazol (= Nitroimidazol)/Anaerobex für Anerobier des Dickdarms (Bact. Spp.)

Beispiele zur erregerspezifischen Antibiotikaauswahl im Krankenhaus:#

  • S. aureus-MRSA: Vancomycin, Zyvoxid, Cotrimoxazol, ev. + Fosfomycin

  • E.coli/Klebsiellen-ESBL: Penem, Fosfomycin, Tigecyclin

    • gram. neg. (Klebsiellen, E.coli, Enterobacter) inkl. Pseudomonas = Ciproxin, Maxipime, Tazonam

    • Atypische Erreger (Chlamydien, Legionellen, Mycoplasmen) = Avelox, Klacid, Tavanic

    • Gram. pos. (Staph. Aureus, Pneumokokken) = Curocef, Dalacin, Zyvoxid, Vancomycin

    • Breitbandantibiotika: Augmentin, Avelox, Tazonam

  • Abdomen Darmperforation:

    • Dünndarm (Enterokokken, E.coli) = Augmentin, Tazonam

    • Colon (Anaerobier Clostridien, Bacteroides, Enterokokken) = Anaerobex + Ciproxin

2.10.2. Betablocker#

  • β1-Rezeptoren: postsynaptisch va. am Herzen (positiv chronotrop am Sinusknoten und AV-Knoten, positiv inotrop im Vorhof und Ventrikel), aber auch in anderen Organen (Niere/Reninfreisetzung, fördert Glykogenolyse und Glukoneogenese)

  • β2-Rezeptoren: Bronchien (Dilatation), Uterus (Tonussenkend), Fördert Glykogenolyse und Gluconeogenese, Fördert Insulinausschüttung

  • β1-selektive Blocker kardioselektiv: bei SVT, VT, paroxymalen Tachykardien, MCI, Hypertonie,…

    z.B. Brevibloc, Beloc/Metoprolol = Reduzieren den kardialen Sympathikotonus (Auswirkung der Blockade umso stärker, je höher der Sympathikotonus ist). Bei höherer Dosierung auch β2Blockade!

    NW

    Potenzstörungen, vegetative Hypotonie, eingeschränkte körperliche Leistungsfähigkeit.

  • Ein Teil der Betablocker hat noch eine gewisse Beta-Rezeptoren-stimulierende Wirkung = intrinsische sympathomimetische Aktivität. Überlebensvorteil nach MCI nur bei Betablockern ohne ISA.

  • Wirken membranstabilisierend und damit antiarrhythmisch. (Klasse II-Antiarrhythmika)

  • Verminderung des myokardialen VO₂ durch Herabsetzung der Herzfrequenz und Kontraktilität und Reduktion des peripheren Gefäßwiderstands (durch zentrale Dämpfung der Sympathikusaktivität) mit herabgesetzter Nachlast.

  • Carvedilol (Dilatrend) hat neben der betaantagonistischen auch eine alphaantagonistische Komponente und löst auch eine periphere Vasodilatation aus.

  • Verminderung der Reninfreisetzung (Vasodilatation durch vermindert ATII, Vermindertes Plasmavolumen durch vermindert Aldosteron)

  • Heraufgesetzte Empfindlichkeit der Barorezeptoren (geringere reflektorische Vasokonstriktion bei Abfall des SV)

  • Niedrigdosierte Betablockertherapie verhindert eine Downregulation der kardialen Betarezeptoren bei chronischer Herzinsuffizienz, führen zu einer Upregulation mit verbessertem Ansprechen auf endogene Katecholamine. Vorraussetzung ist eine stabile Herzinsuffizienz und langsame Steigerung bei minimaler Dosis.

Indikation

stabile AP, Reiinfarktprophylaxe, arterielle Hypertonie, SVT, Hyperthyreose, HOCM, stabile chronische Herzinsuffizienz,

β2: bronchiale Obstruktion, periphere Durchblutungsstörungen, Hypoglykämie, Rebound Effekt bei abruptem Absetzen (UP-Regulation der Rezeptoren), Langzeittherapie NW: Hypertriglyceridämie, Hyperkaliämie.

Perioperative Anwendung

SVT, Tachyarrhythmie, Hypertonie bei adrenerger Stimulation. Eine Hypovolämie, intraoperative Narkosetiefe und Analgesie müssen vorher abgeklärt werden.

Kontraindikationen

Hypovolämie, dekompensierte Herzinsuffizienz NYHA IV, bradykarde Herzrhythmusstörungen, WPW-Syndrom, obstruktive Atemwegserkrankungen, Schwangerschaft, Allergie.

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